4月25日-30日，備受關注的美國癌癥研究協會（AACR）年會在美國芝加哥召開，本屆會議以“統一癌癥科學與醫學：持續創新帶來變革”為主題。秉持“療效為核，百姓可及”的藥物開發理念，上海細胞治療集團持續推動JL-閃CAR-T™為核心的關鍵技術平臺開發，實現原創非病毒載體基因寫入技術、納米抗體VHHMAb®技術等底層技術的持續突破，加速創新治療藥物開發進程。本次會議，集團共有5項最新研究成果獲邀現場展示，覆蓋從底層平臺突破到優勢抗體發現，再到臨床應用轉化的完整藥物開發體系。充分展現了集團在革新CAR-T等創新細胞藥物可及性和治愈性方面的前瞻布局及廣闊前景。
BZE2204為一項全新的無需體外培養的超快速非病毒載體三靶點血液瘤CAR-T細胞治療項目。由上海細胞治療集團聯合上海大學附屬孟超腫瘤醫院及美國子公司Chantibody（CHANTIBODY THERAPEUTICS INC.）共同開展。
BZE2204采用集團JL-閃CAR-T™制備工藝平臺，最短制備工藝的時間為6小時（6h）完成從單采血到制劑的全過程，最大程度保證T細胞的干性和擴增能力，在臨床前動物數據和IIT臨床實驗上都展現出了優異的抗腫瘤效果，是閃CAR-T制備技術創新與多靶點CAR設計創新的有機結合。
BZE2204體內擴增能力強，以常規市售CAR-T劑量的1/40，達到常規劑量產品30-200倍的 Cmax (CAR-T/ul)、17-150倍的AUC(CAR-T/ul*d)。目前6h工藝開展的IIT臨床實驗中，在難治復發彌漫大B淋巴瘤（r/r NHL）末線3例患者中達到臨床客觀緩解率ORR=100%，完全緩解率（CR）近70%（截止發稿時已更新至CR=100%），且毒副作用極小，無三級或以上CRS，無DLT。患者回輸后恢復好，持續緩解比例高。
摘要號：3173
摘要題目：
JL-Lightning CAR-T，a Next Generation Non-viral CAR-T without In-Vitro Culturing Procedure, Shows High Clinical Efficacy, Good Safety with Low Dosage
摘要內容：
BZE2204是上海細胞治療集團搭載JL-閃CAR-T™技術平臺的三靶點血液腫瘤CAR-T產品，產品由anti-CD19, CD22 和 BCMA 三個VHH組成，以4-1BB 和CD3ζ作為胞內結構域。此設計理念，是為了使產品能深度殺傷各階段的B細胞，達到疾病徹底緩解的效果。同時，多CAR設計能有效防止CD19陰性的血液腫瘤復發，延長無進展生存期（PFS），使患者有更大的獲益。同時，項目采用擁有自主知識產權的JL轉座酶進行轉座，相對市售其他轉座子效率更高，毒性更低，安全（無插入偏好）高效。自有知識產權的“Tini-Plasmid”系統（太質粒） 也因其極小的骨架大?。▇500bp）助力高效低毒的非病毒CAR基因轉染。
圖 BZE2204項目的分子設計與轉座技術平臺
公司獨創的JL-Lightning™無培養超快速非病毒CAR-T制備平臺，利用上述的轉座酶和太質粒系統，將市售產品傳統工藝的9-11天制備時間縮短到30h（V-30h）和6h（V-6h）.通過縮短體外培養時間，在保障活率、轉染效率和CAR-T功能的前提下，大幅提高CAR-T產品的干性表型（Tscm+Tcm），提升體內擴增潛力，從而使得臨床回輸后能在更低的劑量下獲得更高的藥代動力學數據和更佳的臨床療效。
圖 JL-Lightning™無培養超快速非病毒CAR-T制備平臺
臨床前動物數據顯示，BZE2204在極低劑量下（1E5 CAR-T/mice）可以使Raji腫瘤消退（CD19+CD22+），腫瘤消退呈現劑量依賴。小鼠的生存曲線展示產品良好的安全性。CAR-T體內擴增數據也顯示產品極佳的擴增效率，是低劑量下控制腫瘤生長的重要因素。
圖 臨床前體內實驗數據（Raji腫瘤模型）
臨床前動物數據顯示，BZE2204能高效控制BCMA+的MM1S腫瘤模型在小鼠體內的生長。數據對比了兩種BCMA單表達的CAR-T（我公司的BCMA-CAR-T和市售競品BCMA CAR-T）和BZE2204三靶點CAR-T的腫瘤抑制效率。結果顯示，BZE2204產品的三靶點CAR-T在擴增和腫瘤抑制效率上優于單BCMA CAR-T（BCMA-CAR分子相同），兩款產品優于市售的BCMA-CAR-T產品。BZE2204產品更展示了良好的防復發效果（d21及以后），相對單靶點BCMA-CAR-T，本產品能更長時間的抑制腫瘤復發，預示著臨床可能有更長的無進展生存期獲益。小鼠的生存曲線同時展示產品良好的安全性。
圖 臨床前體內實驗數據（MM1S腫瘤模型）
臨床方案設計與中劑量組（5E4 CAR-T/kg）在V-30和V-6h兩個工藝下的IIT臨床數據。數據顯示中劑量組6名患者ORR均為100%，CR%=67%（截止發稿時，V-6h的三名患者已達成完全緩解率（CR）=100%）.V-30h工藝中未達成CR的患者腫瘤負荷極大（單個腫瘤負荷超過7000mm2），經過治療腫瘤已經消退超過90%。產品安全性良好，所有患者均只有G1 CRS，只有一例患者出現G3 ICANS并在臨床干預1天以后緩解。
圖 臨床實驗方案及數據匯總
臨床藥代動力學數據（PK）顯示BZE2204 CAR-T產品極高的體內擴增能力。與其他CAR-T快速工藝類似，BZE2204產品達峰時間（Tmax）為d14左右，但以低于市售產品1/40的劑量下達到常規劑量產品30-200倍的 Cmax (CAR-T/ul), 以及17-150倍的AUC(CAR-T/ul*d)，且毒副作用小，無3級或以上的CRS，無DLT，展示了產品高效低毒的擴增模式。
（市售數據均來自公開發表的參考文獻）
圖 臨床藥代動力學數據匯總及與市售產品對比
代表性患者臨床數據顯示V-30h和V-6h的患者的基線數據和在接受BZE2204 JL-Lightning CAR-T治療后的隨訪期的PET-CT圖。患者在接受BZE2204產品回輸后，在28天內即達到腫瘤完全緩解(CR)，并在后隨訪期中獲得持續緩解。截至目前該劑量下V-30h患者最長隨訪期為6個月，V-6h組患者最長隨訪期為3個月，后續數據將持續更新。
圖 代表性患者臨床PET-CT數據展示（V-30h與V-6h）
結論：
1. JL-Lighting CAR-T 無培養超快速平臺工藝搭載JL轉座酶及太質粒系統，展示了非病毒工藝下高效低毒、高活低分化的領先的CAR-T制備工藝。
2.臨床前數據證明了BZE2204 CAR-T產品在小鼠體內高增值潛力、高腫瘤抑制效率及高安全性的特點，符合臨床前評估的預期。
3. 現有臨床數據展示BZE2204 擁有極高的藥代動力學擴增能力（PK）和在極低劑量下優秀的體內療效（ORR=100%，CR>67%）.臨床實驗還在進一步開展中。
